HLA分型的臨床應(yīng)用
HLA應(yīng)用已擴(kuò)展到基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、預(yù)防醫(yī)學(xué)、法醫(yī)學(xué)和社會醫(yī)學(xué)等學(xué)科，本文僅介紹臨床應(yīng)用方面。
1． 在器官移植中的應(yīng)用
與移植有關(guān)的抗原為HLA-I類和II類抗原。移植物細(xì)胞表面I類和II類抗原都是強(qiáng)移植抗原，體液免疫和細(xì)胞免疫都參與了對移植物的排斥反應(yīng)。無論是異基因器官、組織或細(xì)胞的移植，供受體間HLA相配是成功的關(guān)鍵。為了保證移植物的存活，應(yīng)實施6位點HLA配型（HLA-A、B、DR）。HLA具有明顯的多態(tài)性，選擇六位點相同的供者極為困難。Takemoto等（1994）提出交叉反應(yīng)組（CREG），即某些HLA抗原分子結(jié)構(gòu)接近，具有公共抗原決定簇，可與某一抗體發(fā)生交叉反應(yīng)，這些抗原稱為交叉反應(yīng)組，目前常規(guī)檢測的100種HLA抗原分為10個CREG，大量臨床隨訪資料表明，如果供、受者的HLA抗原屬于同一CREG，移植后發(fā)生免疫排斥的機(jī)率明顯低于非同一CREG中的HLA錯配，因此同一CREG的HLA抗原稱為可接受錯配抗原。1996年他們又提出了HLA-氨基酸殘基配型（ResM），依據(jù)在HLA分子346個氨基酸殘基中對移植物排斥與存活率具有重要影響的關(guān)鍵氨基酸，當(dāng)供受者的關(guān)鍵氨基酸殘基相同，盡管接受HLA抗原錯配的供體，產(chǎn)生的免疫反應(yīng)性仍然是低反應(yīng)性或無免疫反應(yīng)性，從而使移植物得以長期存活。因為骨髓移植或外周血干細(xì)胞移植配型要求嚴(yán)格故CREG或ResM僅適合用于實質(zhì)器官移植。由于大部分需要骨髓移植或器官移植的患者缺少HLA相配的親屬，故應(yīng)用HLA分型技術(shù)建立骨髓庫、臍血庫和器官庫，將促進(jìn)臨床器官移植的開展。
還有一點值得注意的，如果患者不含有與供者HLA抗原相反應(yīng)的抗體，則更可能移植成功，因此，在移植前有必要通過群體反應(yīng)性抗體（PRA）試驗篩選患者，找出患者血清抗體的特異性位點，以避免不可接受的HLA錯配。
2．與疾病的關(guān)聯(lián)
某些疾病的發(fā)生率與一些特殊型別的HLA檢出率有密切關(guān)系，HLA與疾病關(guān)聯(lián)研究始于1967年，至今已研究過的疾病超過500種。關(guān)聯(lián)指的是疾病與不同抗原或等位基因之間的聯(lián)系，研究HLA與疾病關(guān)聯(lián)的方法主要有家系調(diào)查和群體調(diào)查。疾病關(guān)聯(lián)基因被分為易感或抵抗基因。分析HLA與疾病相關(guān)性不僅有助于了解遺傳因素在發(fā)病中的作用，而且對于診斷、預(yù)防和預(yù)后判斷都有重要意義。
HLA與疾病關(guān)聯(lián)方面雖進(jìn)行了大量研究，但至目前為止僅強(qiáng)直性脊柱炎（AS）與HLA-B27有強(qiáng)關(guān)聯(lián)，相對危險率在不同人種中可達(dá)數(shù)十至數(shù)百倍，而其他與HLA相關(guān)的疾病，其相對危險率大多在2-15之間。故檢測HLA-B27對AS的診斷有重要意義。但HLA-B27在不同種族人群間的陽性率存在差異，中國人為5%左右。HLA-B27陽性人群中AS的患病率在不同種族中亦有差異，中國人為7.3%（7～10%）。AS患者中HLA-B27抗原陽性率在不同人群中也存在差異，亞洲人AS患者中90～95%具有HLA-B27抗原。因而由于正常人群中HLA-B27陽性者僅少數(shù)患AS，因此單憑HLA-B27陽性不能作為這疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。但對那些具有強(qiáng)直性脊柱炎癥狀及體征的病例，HLA-B27顯著增加正確診斷的機(jī)會，提高了早期診斷AS的可能性，為臨床醫(yī)生提供早期治療的機(jī)會，防止并發(fā)癥。AS患者HLA-B27陰性機(jī)會是很少的，其機(jī)率約為萬分之1.3。故有癥狀的HLA-B27陰性患者，應(yīng)結(jié)合影像及其它實驗室檢查后，?？勺鳛樵\斷AS的排除標(biāo)準(zhǔn)。由于HLA-B27是遺傳的位點，所以期望經(jīng)過治療而HLA-B27轉(zhuǎn)陰是不可能的。
3．HLA與輸血反應(yīng)
多次輸血后可使受體發(fā)生抗HLA抗體，破壞白細(xì)胞與血小板，病人發(fā)生發(fā)熱，白細(xì)胞及血小板下降的非溶血性輸血反應(yīng)。為了避免此類輸血反應(yīng)的發(fā)生，可應(yīng)用HLA分型法檢測供血者的HLA型別或其血清中的HLA抗體，對需要多次輸血者應(yīng)注意選擇相同或相近的HLA血型，同時應(yīng)避免含有HLA抗體的血清輸入。
4．有助于腫瘤治療
惡變細(xì)胞表面表達(dá)HLA-I類分子能力往往減弱甚至喪失，I類分子是選擇并提呈內(nèi)源性抗原肽的關(guān)鍵性分子，而腫瘤抗原的產(chǎn)生往往是基因突變的結(jié)果，由此形成的非己成分直接出現(xiàn)在胞質(zhì)溶膠中，屬典型的內(nèi)源性抗原。一旦I類分子缺失，將影響特異性CD8陽性CTL對腫瘤抗原的識別，有可能使腫瘤逃避免疫監(jiān)視。因而檢測腫瘤細(xì)胞表面HLA分子表達(dá)情況，有助于判斷機(jī)體的免疫監(jiān)視功能并采取相應(yīng)對策。例如對I類分子表達(dá)下降的患者，可應(yīng)用γ干擾素誘導(dǎo)I類分子表達(dá)，或向腫瘤細(xì)胞導(dǎo)入I類基因，制備免疫原性良好的、能激活CTL的腫瘤疫苗。
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