細(xì)胞的分化與壁龕的關(guān)系
細(xì)胞的分化是發(fā)育生物學(xué)的核心問題。一個細(xì)胞不僅存在著時間上的分化，同時還存在著空間的分化。多細(xì)胞生物的細(xì)胞分化是依賴各部分細(xì)胞基因表現(xiàn)的時空關(guān)系，而時空關(guān)系由生物體的遺傳性規(guī)定了嚴(yán)格的程序和模式。因此，分化是處在基因的調(diào)節(jié)作用下，同時也受其環(huán)境因素的影響。凡需要不斷產(chǎn)生新的分化細(xì)胞以及分化細(xì)胞本身不能分裂的組織或細(xì)胞，都需要干細(xì)胞來維持。
多年來，科學(xué)家們一直認(rèn)為，一個細(xì)胞的命運在發(fā)育初期就已經(jīng)被決定了，且不可逆轉(zhuǎn)。但是，這個觀點正逐漸被越來越多的實驗結(jié)果否定。研究結(jié)果顯示，胚胎期和成年哺乳動物的組織干細(xì)胞均具有多向分化潛能，不僅可以分化為相同胚層來源的組織細(xì)胞，而且可以分化為不同胚層來源的組織細(xì)胞。
分化的過程從發(fā)生機(jī)制上來看，干細(xì)胞并不直接分化產(chǎn)生終末分化細(xì)胞，而是先分化成短暫擴(kuò)增細(xì)胞(transientamplifying cell)，短暫擴(kuò)增細(xì)胞有定向分化成某種終末分化細(xì)胞的能力，或分化成定向祖細(xì)胞(committedprogenitors)。短暫擴(kuò)增細(xì)胞再經(jīng)過幾次到十幾次不等的分裂后定向分化，進(jìn)一定可分化為有絲分裂后細(xì)胞(post-mitoticcells)及終末分化細(xì)胞(terminally-differentiated cells)。短暫擴(kuò)增細(xì)胞的存在說明組織較少量的干細(xì)胞分裂為很多的子代分化細(xì)胞。至于ES細(xì)胞（干細(xì)胞）如何進(jìn)行分化呢？
01.一般認(rèn)為干細(xì)胞分化產(chǎn)生其子代細(xì)胞的過程中有兩種機(jī)制：
A.第一種，傳統(tǒng)認(rèn)為干細(xì)胞通過不對稱分裂產(chǎn)生其后代，產(chǎn)生一個新的干細(xì)胞和一個最終經(jīng)歷分化的子代細(xì)胞。一般來說，單細(xì)胞生物和無脊椎動物以此種方式進(jìn)行分化。
B.第二種，是一高度調(diào)節(jié)性的機(jī)制，具有一定的概率性，干細(xì)胞通過這種方式產(chǎn)生其子代干細(xì)胞和定向祖細(xì)胞，大多數(shù)哺乳動物的組織以這種方式進(jìn)行自我更新。
以神經(jīng)干細(xì)胞為例，神經(jīng)干細(xì)胞存在于胚胎和成人腦組織及周邊神經(jīng)系統(tǒng)中。在生長因子、激素和微環(huán)境（壁龕niche）因素的作用下，神經(jīng)干細(xì)胞可以分化為神經(jīng)元、星型膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。實驗證明，神經(jīng)干細(xì)胞在體外穩(wěn)定傳代幾年后植入成人腦內(nèi)仍具有分化為神經(jīng)細(xì)胞的潛能。更令人感興趣的是，神經(jīng)外胚層來源的神經(jīng)干細(xì)胞也能分化成中胚層來源的細(xì)胞。此外，Kondo和Raff報道，細(xì)胞外信號能夠誘導(dǎo)少突膠質(zhì)細(xì)胞的前體細(xì)胞逆轉(zhuǎn)為多潛能神經(jīng)干細(xì)胞，逆轉(zhuǎn)后的神經(jīng)干細(xì)胞具有自我更新能力，可以分化為神經(jīng)元、星型膠直細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞。這種逆轉(zhuǎn)現(xiàn)象在血液系統(tǒng)也有發(fā)生，成年造血干細(xì)胞在胎兒造血壁龕下表現(xiàn)出類似于胚胎造血干細(xì)胞的特性。這些確鑿的實驗證據(jù)均表示神經(jīng)干細(xì)胞具有多向分化潛能。
02.干細(xì)胞的微環(huán)境（干細(xì)胞壁龕niche）
干細(xì)胞的分化行為是被預(yù)先程序化，還是受周圍環(huán)境的調(diào)控，一直是一個有爭議的話題，但干細(xì)胞所處的干細(xì)胞壁龕（niche）也就是上文提到的干細(xì)胞微環(huán)境對干細(xì)胞分化調(diào)控的影響是很重要的。“壁龕（niche）”的概念第一次提出是在造血組織中，即控制干細(xì)胞命運的外在因素不對稱分裂的組織、保守的不對稱的干細(xì)胞、干細(xì)胞的子代細(xì)胞及周圍細(xì)胞間的復(fù)雜的相互作用、局部和遠(yuǎn)端的信號傳導(dǎo)中具有重要的作用。
細(xì)胞外基質(zhì)成分的改變會影響干細(xì)胞的分化，例如：整合素在其中產(chǎn)生重要作用。當(dāng)干細(xì)胞的微環(huán)境發(fā)生改變?nèi)鐡p傷時，胞外某些資訊可通過整合素α5β1、αVβ5及αVβ6等傳遞給干細(xì)胞，以觸發(fā)跨膜信號傳導(dǎo)(transmembrane signaltransduction)，調(diào)控細(xì)胞的基因表現(xiàn)。這一過程不僅可以改變干細(xì)胞的分裂方式，而且也激活干細(xì)胞的多潛能性，使干細(xì)胞產(chǎn)生一種或多種定向祖細(xì)胞，以適應(yīng)組織修復(fù)的需要。因此，不同干細(xì)胞的環(huán)境有其造就干細(xì)胞特定的作用，同時在相異的微環(huán)境之間組成了一定的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，共同地調(diào)控著干細(xì)胞的命運。
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