多虧了一個由科學家和醫生組成的國際團隊，一名因患上一種危及生命的遺傳病而喪失了大部分外層皮膚的7歲敘利亞難民如今在他的大約80%的身體上有了利用他自己的細胞培育出的轉基因皮膚。而且正如該團隊于2017年11月8日在Nature期刊上在線發表的一篇論文報道的那樣，這名男孩表現良好。這篇論文的標題為“Regeneration of the entire human epidermis using transgenic stem cells”。
意大利圣拉斐爾科學研究所兒科教授Allessandro Aiuti（未參與這項研究）說，“這項研究深入地提供了關于皮膚干細胞的新信息，并且證實了這些干細胞治療一種毀滅性疾病的巨大潛力。”
美國洛克菲勒大學皮膚科學家Elaine Fuchs（未參與這項研究）說道，“它是干細胞治療領域的一個里程牌事件。此外，它還在解決表皮干細胞領域的一個愈演愈熱的爭議方面取得了相當大的進展。”特別地，這項新的研究闡明了皮膚細胞再生的方式，這一直是皮膚生物學家激烈討論的話題。
表皮溶解水皰癥（epidermolysis bullosa）是一種遺傳病，在這種疾病中，發生突變的結締組織蛋白阻止皮膚的表皮層正確地附著在下方的真皮層上。結果就是皮膚容易起水泡，給病人造成較大的慢性傷口和巨大的疼痛。患者還會增加感染和皮膚癌的風險，在嚴重的情況下，這種疾病可能是致命的。
在2015年夏天，德國的醫生因一名年輕的患上一種非常嚴重的表皮溶解水皰癥的敘利亞男孩，聯系了意大利摩德納大學再生醫學專家Michele De Luca。這名男孩的病因是編碼層粘連蛋白b3（laminin b3）---一種控制著表皮細胞附著的胞外基質蛋白---的基因發生突變。
自從這名男孩和他的家人來到德國后，他的病情發生嚴重的惡化，De Luca猜測這是因為他的家人經歷令人痛苦的遷移，由此導致的臨床護理缺乏和語言溝通上的困難。由于遭受雙重細菌感染，這名男孩被送到德國波鴻魯爾大學兒童醫院，在那里，這些感染最終導致他的表皮脫落了80%。他的生存機會是如此渺茫以至于臨終關懷被認為是唯一的選擇。
De Luca此前對表皮溶解水皰癥患者開展了兩次概念驗證的轉基因細胞治療，這兩次治療僅限于替換小塊的表皮，這遠小于這名7名男孩需要替換的表皮規模。但是鑒于這名男孩較差的預后，他的父母同意他們的兒子接受這項實驗性治療，而且當局基于人道主義的理由迅速批準了這項治療。
從這名男孩的未受損的表皮中取出活組織樣品，并從這種活組織樣品中提取出角質細胞（keratinocytes），這些角質細胞在培養液中進行增殖，隨后利用一種攜帶著全長的健康的層粘連蛋白b3編碼基因的逆轉錄病毒載體轉染這些角質細胞。這些生長成薄片的角質細胞接著經進一步的增殖后產生足夠多的薄片來覆蓋著這名孩子的四肢和軀干。在2015年10月和11月開展的兩次手術中，這些角質細胞薄片被移植到他的身上。在2016年1月開展的第三次較小的手術又將一些薄片移植到他剩下的脫落部位上。
在這些手術開展后的幾周內，這些移植的角質細胞大量增殖從而讓皮膚上的傷口閉合。在接下來的幾個月里，這名男孩的皮膚活組織檢查結果表明他的新皮膚牢固地附著到下方的真皮層上，而且具有正常的形態和層粘連蛋白b3水平。他的皮膚也似乎具有正常的彈性和傷口愈合行為。如今，兩年后，這名男孩的皮膚仍然發揮功能，這是因為它不再起泡或發癢。
簡言之，這是一項非常不錯的工作成果。
解決皮膚再生爭論
這名男孩的經歷揭示出關于角質細胞再生方式的新見解。每個月，人類的皮膚都完全被新的細胞所替換，但是這種更新是大量的同樣有效的祖細胞還是少數控制著再生的干細胞引起的，一直存在著激烈的爭論。
De Luca及其同事們認為如果前一種情況是真的，那么對這名男孩的皮膚活組織樣品進行基因組測序就會揭示出每個祖細胞含有上千種不同的基因型，這是這種逆轉錄病毒載體隨機整合到每個細胞中的結果。事實上，這些細胞僅含有幾百種基因型，這強烈地支持著后一種情形。
Aiuti說，“這兩種理論都是有根據的，但是它們所缺乏的是患者體內的真實證據。如今，我們有了。”
皮膚細胞療法能夠降低癌癥風險？
在每種活組織樣品中存在上百種基因型也是一個好的跡象，這表明在這名男孩的轉基因皮膚中存在多種細胞，而且沒有一種特定的基因型占據主導地位（這是潛在的癌癥生長優勢的一個跡象）。
鑒于逆轉錄病毒載體的隨機整合以及由此引發致癌突變的可能性，人們一直對將這些載體用于基因療法中感到擔憂。但是，De Luca說，表皮溶解水皰癥患者的皮膚細胞已經“非常容易發生癌變”，因此利用功能性的轉基因細胞替換他們的患病細胞，“我們可能甚至會降低這種癌變風險。”再者，他說，一種癌變事件是否會發生，“這也是很容易鑒定出來的，這是因為它存在于皮膚中。”
美國耶魯大學皮膚生物學家Valerie Horsley（未參與這項研究）說，即便在理論上存在癌癥產生的可能性，但是“這種疾病對兒童來說是毀滅性的，冒這種風險也是值得的。”
De Luca說，迄今為止，還沒有跡象表明這名如今9歲的男孩發生了癌變事件，而且在之前接受更小規模的皮膚細胞移植的兩名患者即便在12年后也未發生癌變事件。
De Luca說，盡管這名男孩將會定期接受檢查，但是到目前為止，“他已經回到學校，他在鍛煉，他開始踢足球. . . 這太不可思議了。”
參考資料：
Tobias Hirsch, Tobias Rothoeft, Norbert Teig et al. Regeneration of the entire human epidermis using transgenic stem cells. Nature, Published online: 08 November 2017, doi:10.1038/nature24487
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